A região de Everglades é habitada há mais de 10.000 anos. Com suas fontes alimentares abundantes de peixes terrestres, plantas e animais, a área era adequada para sustentar uma grande população de nativos americanos. Os europeus chegaram pela primeira vez à península em 1513, quando Ponce De León descobriu a Flórida durante sua busca pela fonte da juventude. Naquela época, havia duas tribos principais de nativos americanos vivendo na área, os Calusas e os Tequestas. Essas tribos foram quase exterminadas após o início da exploração européia devido a novas doenças, como tuberculose, gripe e poliomielite.
A área do sul da Flórida mais uma vez caiu em relativo isolamento após as tentativas iniciais de conquista espanhola. No século 18, os nativos americanos da Geórgia e do norte da Flórida migraram para a região de Everglades. O grupo resultante tornou-se a tribo Seminole. A tribo Seminole foi expulsa da Flórida ao longo do século 19 durante as três Guerras Seminole. Os colonos se mudaram logo depois, nas décadas de 1880 e 1890. Com a chegada de novas pessoas, começaram as ameaças ao frágil ecossistema de Everglades.
